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Cincuenta generaciones de selección perfecta reducen a la mitad un gen recesivo, y ese es el mejor de los casos
Un gen portado por una de cada veinticinco personas, que causa una afección en una de cada dos mil quinientas. Aplíquese la mayor presión de selección posible durante 1.250 años, y aún lo portará una de cada cincuenta personas.
Tomemos un alelo recesivo con una frecuencia del 2%. Aproximadamente una de cada veinticinco personas porta una sola copia y no se ve afectada en absoluto; aproximadamente una de cada 2.500 hereda dos copias y padece la afección.
Apliquemos ahora una selección de una severidad que ninguna población real ha experimentado jamás: cada individuo con dos copias no logra reproducirse, en cada generación y sin excepción. No una fertilidad reducida, sino nula. Manténgase durante cincuenta generaciones, lo que en seres humanos supone algo más de mil años.
Ajuste el panel de Hardy–Weinberg a p = 0,98 con eficacia biológica w(aa) = 0 y cincuenta generaciones. La frecuencia del alelo al final es de 0,010.
Reducida a la mitad. Ese es todo el resultado tras un milenio de la presión de selección más intensa que la matemática permite.
Dónde se esconden las copias
La razón estriba en un argumento contable de apenas dos líneas, y es lo único que se necesita saber.
La selección solo puede actuar sobre lo que ve, y lo que ve son los individuos con doble copia. Con el alelo en q = 0,02, el panel ofrece la frecuencia de portadores 2pq como 0,039 (aproximadamente un 3,9% de la población que camina con exactamente una copia). La fracción afectada es q², es decir, 0,0004 o un 0,04%; el panel redondea esa fila a tres decimales y muestra 0,000, lo cual es todo un comentario sobre la escala de aquello que se le pide a la selección que abarque.
Cuéntense los alelos en lugar de las personas. Los portadores albergan una copia cada uno; los individuos afectados, dos. Por lo tanto, de cada 100 copias del alelo en la población, 98 se encuentran en portadores a los que la selección no puede alcanzar, y 2 en individuos afectados donde sí puede. Eliminar a cada individuo afectado elimina el 2% de las copias, y el 2% es exactamente q. Cuanto menor se vuelve q, menor es la fracción de este que queda expuesta.
Esto proporciona la tasa directamente. Bajo una selección completa en contra del recesivo, la frecuencia tras t generaciones es
qt = q₀ / (1 + t·q₀)
lo cual no es un decaimiento exponencial. Es una hipérbola, y las hipérbolas tienen colas largas. Partiendo de 0,02, el tiempo para reducirse a la mitad es de 1/q₀ = 50 generaciones. Volver a reducirse a la mitad requiere otras 100. La siguiente requiere 200. Cada reducción a la mitad cuesta el doble que la anterior, por lo que el alelo se aproxima a cero pero nunca llega de forma efectiva. Compárese con el decaimiento exponencial característico de la desintegración radiactiva, donde cada semivida tiene la misma duración: aquí la semivida se duplica cada vez, porque el escondite se vuelve proporcionalmente mayor a medida que el alelo se hace más raro.
El contraste con un alelo común es notable. Si se establece p = 0,5, de modo que q comience en 0,500, se mantiene la misma eficacia biológica letal y las mismas cincuenta generaciones, el panel termina en p = 0,981 (q ha caído de 0,500 a 0,019, una reducción de veintiséis veces). El alelo raro solo logró reducirse a la mitad en un recorrido idéntico. Son precisamente los alelos raros, los asociados a enfermedades graves, los que están protegidos de manera casi perfecta.
Lo que esto resolvió
El resultado sobre el equilibrio tiene un origen inusual. En 1908, el genetista Reginald Punnett debatía con el estadístico George Udny Yule, quien había afirmado que un rasgo dominante se extendería inexorablemente por una población hasta afectar a tres cuartas partes de ella. Punnett no sabía cómo construir la réplica algebraica, por lo que recurrió a su compañero de críquet, el matemático puro de Cambridge G. H. Hardy.
La respuesta de Hardy a Science apenas ocupa dos páginas y comienza disculpándose por la trivialidad del asunto. Demuestra que, con un apareamiento aleatorio, las proporciones genotípicas p², 2pq y q² se reproducen inalteradas en cada generación posterior: nada se extiende, nada disminuye; simplemente, las frecuencias se mantienen. Wilhelm Weinberg había publicado el mismo resultado en alemán meses antes, motivo por el cual la ley lleva hoy el nombre de ambos.
Hardy lo consideró por debajo de sus intereses —más tarde escribió que nunca había hecho nada útil— y terminó convirtiéndose en la ecuación fundacional de la genética de poblaciones. Es también la razón por la que las cifras anteriores no son una mera opinión. Una vez se sabe que las frecuencias alélicas son estables por defecto, el efecto de la selección se puede calcular, y el cálculo demuestra que eliminar a los afectados elimina una proporción de la reserva genética igual a la propia frecuencia del alelo.
Aquel resultado tenía un objetivo claro cuando era reciente. Los programas de esterilización forzosa en la primera mitad del siglo XX se justificaban con la promesa explícita de eliminar las enfermedades hereditarias en unas pocas generaciones. La aritmética mostrada en esta página ya estaba publicada, era sencilla y demostraba que tal promesa era aritméticamente imposible: la inmensa mayoría de las copias de cualquier alelo recesivo raro se encuentran en portadores no afectados, invisibles para cualquier esquema de selección que actúe sobre quienes padecen la afección. Esos programas eran monstruosos por razones ajenas a las matemáticas. Además, bajo sus propios términos, jamás habrían funcionado.
La lectura moderna
Esta misma aritmética es válida en sentido directo, y explica por qué el cribado de portadores existe como un concepto independiente del diagnóstico.
Si se conoce la frecuencia de afectados se puede deducir la frecuencia de portadores, puesto que q = √(q²) y los portadores son 2pq. Un afectado entre 10.000 significa q = 0,01 y portadores en torno a 1 de cada 50. Un afectado entre un millón sigue significando q = 0,001 y aproximadamente 1 de cada 500 personas como portadora. Cada uno de nosotros porta un puñado de alelos que serían graves en dosis doble; son invisibles porque las probabilidades de encontrar una pareja coincidente son bajas. La consanguinidad aumenta el riesgo no por crear nada nuevo, sino por elevar precisamente esa probabilidad de coincidencia.
Y la persistencia no siempre es un defecto lamentable. Algunos heterocigotos tienen una mayor eficacia biológica que cualquiera de los dos homocigotos (la protección del alelo de la anemia falciforme contra la malaria es el ejemplo clásico) y el ajuste preestablecido Overdominance muestra sus efectos. Comienza en p = 0,200 con el heterocigoto con mayor eficacia biológica, w(AA) = 0,90 frente a w(aa) = 0,80, y tras 120 generaciones se estabiliza en p = 0,667. No se trata de un valor al que la simulación haya llegado al azar: el punto de equilibrio es (1 − waa) ÷ [(1 − wAA) + (1 − waa)] = 0,20 ÷ 0,30, exactamente dos tercios. La selección mantiene el alelo en su sitio en lugar de eliminarlo, y la afección es el precio de la protección.
Una advertencia sobre todo lo anterior, que el propio panel formula con sus palabras: este modelo jamás tira dados. Mantiene p = 0,500 durante cincuenta generaciones exactamente, y traza la misma curva idéntica cada vez, porque no contiene aleatoriedad alguna. Las poblaciones reales son finitas, por lo que el mero azar altera las frecuencias en cada generación (la deriva genética), y en una población pequeña la deriva puede hacer desaparecer un alelo que la selección jamás habría podido tocar. El tamaño infinito de la población es el supuesto que realiza el trabajo principal aquí, y es el primero que la realidad rompe.