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Cinquante générations de sélection parfaite réduisent de moitié un gène récessif, et c'est le cas le plus favorable
Un gène porté par une personne sur vingt-cinq, causant une maladie chez une personne sur deux mille cinq cents. Appliquez la plus forte pression de sélection possible pendant 1 250 ans, et il est toujours porté par une personne sur cinquante.
Considérons un allèle récessif dont la fréquence est de 2 %. Environ une personne sur vingt-cinq en porte une seule copie et n'en est absolument pas affectée ; à peu près une sur 2 500 hérite de deux copies et présente l'affection.
Appliquons à présent une sélection d'une sévérité qu'aucune population réelle n'a jamais subie : chaque individu possédant deux copies ne parvient pas à se reproduire, à chaque génération, sans exception. Non pas une fertilité réduite — zéro. Poursuivons sur cinquante générations, ce qui représente pour l'être humain un peu plus d'un millier d'années.
Réglez le panneau Hardy–Weinberg sur p = 0,98 avec une valeur sélective w(aa) = 0 et cinquante générations. La fréquence allélique finale est de 0,010.
Divisée par deux. Tel est l'unique résultat d'un millénaire de la plus forte pression de sélection que permettent les mathématiques.
Où se cachent les copies
La raison tient à un argument comptable en deux lignes.
La sélection ne peut agir que sur ce qu'elle voit, et ce qu'elle voit, ce sont les individus à double copie. Avec un allèle à q = 0,02, le panneau donne une fréquence de porteurs 2pq de 0,039, soit environ 3,9 % de la population vivant avec exactement une copie. La fraction atteinte est q², ce qui correspond à 0,0004, ou 0,04 % ; le panneau arrondit cette ligne à trois décimales et affiche 0,000, ce qui illustre à soi seul l'échelle de ce sur quoi on demande à la sélection d'avoir prise.
Comptons les allèles plutôt que les individus. Les porteurs détiennent une copie chacun, les individus atteints deux. Ainsi, sur 100 copies de l'allèle dans la population, 98 se trouvent chez des porteurs où la sélection ne peut les atteindre, et 2 chez des individus atteints où elle le peut. Éliminer chaque individu atteint élimine 2 % des copies. Et 2 % est exactement q. Plus q diminue, plus la fraction exposée se réduit.
Cela donne directement la vitesse de variation. Sous une sélection totale contre l'allèle récessif, la fréquence après t générations est
qt = q₀ / (1 + t·q₀)
ce qui n'est pas une décroissance exponentielle. Il s'agit d'une hyperbole, et les hyperboles ont de longues traînes. En partant de 0,02, le temps nécessaire pour diviser par deux est de 1/q₀ = 50 générations. Diviser encore par deux en demande 100 de plus. La division suivante en prend 200. Chaque division par deux coûte le double de la précédente, de sorte que l'allèle s'approche de zéro sans jamais l'atteindre de façon appréciable. Comparez cela à la décroissance exponentielle familière de la désintégration radioactive, où chaque demi-vie a la même durée : ici, la demi-vie double à chaque fois, car la cachette devient proportionnellement plus grande à mesure que l'allèle se raréfie.
Fixez p = 0,5, de manière à ce que q parte de 0,500, conservez la même valeur sélective létale et les mêmes cinquante générations, et le panneau aboutit à p = 0,981 : q est tombé de 0,500 à 0,019, soit une réduction d'un facteur vingt-six. L'allèle rare n'a obtenu qu'un facteur deux sur une durée identique. Ce sont précisément les allèles rares, ceux associés à des maladies graves, qui sont presque parfaitement protégés.
Ce que cela a tranché
Ce résultat d'équilibre a une origine singulière. En 1908, le généticien Reginald Punnett débattait avec le statisticien George Udny Yule, qui affirmait qu'un trait dominant se propagerait inexorablement dans une population jusqu'à ce que les trois quarts en soient atteints. Punnett ne parvenait pas à formuler la réfutation algébrique ; il sollicita donc son partenaire de cricket, le mathématicien pur de Cambridge G. H. Hardy.
La réponse de Hardy à Science tient à peine sur deux pages et s'ouvre sur des excuses pour la trivialité de la question. Il y démontre qu'avec des accouplements au hasard, les proportions génotypiques p², 2pq et q² se reproduisent à l'identique à chaque génération suivante : rien ne se propage, rien ne décroît, les fréquences demeurent simplement constantes. Wilhelm Weinberg avait publié le même résultat en allemand quelques mois plus tôt, raison pour laquelle la loi porte aujourd'hui les deux noms.
Hardy jugeait cela indigne de ses intérêts — il écrivit plus tard qu'il n'avait jamais rien fait d'utile — et c'est pourtant devenu l'équation fondatrice de la génétique des populations. C'est également la raison pour laquelle les chiffres ci-dessus ne relèvent pas d'une opinion. Dès lors que l'on sait que les fréquences alléliques sont stables par défaut, l'effet de la sélection est calculable, et le calcul indique qu'éliminer les individus atteints retranche du pool génique une part égale à la fréquence de l'allèle lui-même.
Ce résultat avait une cible lorsqu'il était récent. Les programmes de stérilisation forcée de la première moitié du vingtième siècle étaient justifiés par la promesse explicite d'éliminer les affections héréditaires en quelques générations. L'arithmétique présentée sur cette page était déjà publiée, déjà simple, et elle montre que cette promesse était arithmétiquement impossible : l'écrasante majorité des copies de tout allèle récessif rare se trouve chez des porteurs sains non affectés, invisibles pour tout schéma de sélection reposant sur le phénotype des personnes atteintes. Ces programmes étaient monstrueux pour des raisons qui n'ont rien à voir avec les mathématiques. Ils étaient également, selon leurs propres termes, voués à l'échec.
La lecture moderne
La même arithmétique s'applique en sens direct, et c'est pourquoi le dépistage des porteurs constitue un concept distinct du diagnostic.
Si l'on connaît la fréquence des individus atteints, on peut retrouver la fréquence des porteurs, car q = √(q²) et les porteurs correspondent à 2pq. Une personne atteinte sur 10 000 signifie q = 0,01 et environ 1 porteur sur 50. Une personne atteinte sur un million signifie encore q = 0,001 et environ 1 personne sur 500 qui en est porteuse. Chacun d'entre nous porte une poignée d'allèles qui seraient graves à double dose ; ils restent invisibles parce que la probabilité de rencontrer un partenaire porteur de la même mutation est faible. La consanguinité augmente le risque non pas en créant quoi que ce soit, mais en augmentant précisément cette probabilité de concordance.
Et cette persistance n'est pas toujours un défaut regrettable. Certains hétérozygotes possèdent une valeur sélective supérieure à celle de l'un ou l'autre homozygote — la protection conférée par l'allèle drépanocytaire contre le paludisme en est l'exemple classique — et le préréglage Overdominance en montre les effets. Il débute à p = 0,200 avec un hétérozygote plus avantageux, w(AA) = 0,90 contre w(aa) = 0,80, et se stabilise après 120 générations à p = 0,667. Il ne s'agit pas d'une dérive aléatoire de la simulation : le point d'équilibre est (1 − waa) ÷ [(1 − wAA) + (1 − waa)] = 0,20 ÷ 0,30, soit exactement deux tiers. La sélection maintient l'allèle en place au lieu de l'éliminer, et l'affection est le prix de cette protection.
Une mise en garde concernant tout ce qui précède, et le panneau l'exprime en ses propres termes : ce modèle ne jette jamais de dés. Il maintient p = 0,500 pendant exactement cinquante générations et reproduit chaque fois une courbe identique, car il ne comporte aucun aléa. Les populations réelles étant finies, le hasard modifie à lui seul les fréquences à chaque génération — c'est la dérive génétique — et, au sein d'une petite population, la dérive peut faire disparaître un allèle que la sélection ne pourrait jamais atteindre. Une taille de population infinie constitue ici l'hypothèse la plus déterminante, et c'est la première que la réalité dément.