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Cinquante générations de sélection parfaite réduisent de moitié un gène récessif, et c'est le cas le plus favorable
Un gène porté par une personne sur vingt-cinq, provoquant une affection chez une personne sur deux mille cinq cents. Appliquez la pression de sélection la plus forte qui puisse exister pendant 1 250 ans, et il est toujours porté par une personne sur cinquante.
Prenez un allèle récessif à une fréquence de 2 %. Environ une personne sur vingt-cinq en porte une seule copie et est totalement indemne ; environ une personne sur 2 500 en hérite deux copies et présente l'affection.
Appliquez maintenant une sélection d'une sévérité qu'aucune population réelle n'a jamais connue : chaque individu possédant deux copies ne se reproduit pas, à chaque génération, sans exception. Pas une fertilité réduite — zéro. Poursuivez l'expérience pendant cinquante générations, ce qui représente pour les humains un peu plus de mille ans.
Réglez le panneau Hardy–Weinberg sur p = 0,98 avec une valeur sélective w(aa) = 0 et cinquante générations. La fréquence de l'allèle à la fin est de 0,010.
Divisée par deux. C'est tout le bénéfice tiré d'un millénaire de la pression de sélection la plus forte autorisée par les mathématiques.
Où se cachent les copies
La raison tient en un argument comptable de deux lignes, et c'est la seule chose dont vous avez besoin.
La sélection ne peut agir que sur ce qu'elle voit, et ce qu'elle voit, ce sont les individus à double copie. Lorsque l'allèle est à q = 0,02, le panneau indique une fréquence de porteurs 2pq de 0,039 — environ 3,9 % de la population circulant avec exactement une copie. La fraction affectée est q², soit 0,0004 ou 0,04 % ; le panneau arrondit cette ligne à trois décimales et affiche 0,000, ce qui constitue en soi un commentaire sur l'échelle de ce que la sélection est censée saisir.
Comptons les allèles plutôt que les personnes. Les porteurs détiennent une copie chacun, les individus atteints deux. Ainsi, sur 100 copies de l'allèle dans la population, 98 se trouvent chez des porteurs où la sélection ne peut les atteindre, et 2 chez des individus atteints où elle le peut. Éliminer chaque individu atteint supprime 2 % des copies — et 2 % est exactement q. Plus q devient petit, plus la fraction exposée diminue.
Cela donne directement le rythme. Sous une sélection complète contre le récessif, la fréquence après t générations est
qt = q₀ / (1 + t·q₀)
ce qui n'est pas une décroissance exponentielle. C'est une hyperbole, et les hyperboles ont une longue queue. En partant de 0,02, le temps nécessaire pour réduire la fréquence de moitié est 1/q₀ = 50 générations. La réduire encore de moitié prend 100 générations de plus. La suivante en prend 200. Chaque réduction de moitié coûte le double de la précédente, de sorte que l'allèle s'approche de zéro sans jamais l'atteindre de manière significative. Comparez cela à la décroissance exponentielle familière de la désintégration radioactive, où chaque demi-vie a la même durée : ici, la demi-vie double à chaque fois, parce que la cachette devient proportionnellement plus vaste à mesure que l'allèle devient plus rare.
Le contraste avec un allèle fréquent est saisissant. Réglez p = 0,5, de sorte que q commence à 0,500, conservez la même valeur sélective létale et les mêmes cinquante générations, et le panneau s'arrête à p = 0,981 — q a chuté de 0,500 à 0,019, soit une réduction d'un facteur vingt-six. L'allèle rare n'a obtenu qu'un facteur deux sur un essai identique. Ce sont précisément les allèles rares, ceux associés à des maladies graves, qui se trouvent presque parfaitement protégés.
Ce que cela a tranché
Le résultat sur l'équilibre a une origine peu commune. En 1908, le généticien Reginald Punnett débattait avec le statisticien George Udny Yule, qui soutenait qu'un trait dominant se propagerait inexorablement dans une population jusqu'à ce que les trois quarts de celle-ci soient atteints. Punnett ne parvint pas à formuler la réfutation algébrique et s'adressa donc à son partenaire de cricket, le mathématicien pur de Cambridge G. H. Hardy.
La réponse de Hardy à Science tient à peine sur deux pages et commence par des excuses pour la trivialité de la remarque. Il y démontre qu'en régime de panmixie, les proportions génotypiques p², 2pq et q² se reproduisent à l'identique à chaque génération suivante : rien ne se propage, rien ne diminue, les fréquences demeurent tout simplement. Wilhelm Weinberg avait publié le même résultat en allemand quelques mois plus tôt, c'est pourquoi la loi porte aujourd'hui leurs deux noms.
Hardy estimait le sujet indigne de son intérêt — il écrira plus tard n'avoir jamais rien fait d'utile — et cette équation devint l'équation fondatrice de la génétique des populations. C'est également la raison pour laquelle les chiffres ci-dessus ne relèvent pas d'une opinion. Dès lors que l'on sait que les fréquences alléliques sont stables par défaut, l'effet de la sélection devient calculable, et le calcul indique qu'éliminer les individus atteints retire du pool génique une part égale à la fréquence de l'allèle lui-même.
Ce résultat avait une cible lorsqu'il était récent. Les programmes de stérilisation forcée de la première moitié du XXe siècle se justifiaient par la promesse explicite d'éliminer les affections héréditaires en quelques générations. L'arithmétique figurant sur cette page était déjà publiée, déjà simple, et montrait que cette promesse était arithmétiquement impossible : l'immense majorité des copies de tout allèle récessif rare se trouve chez des porteurs sains, invisibles pour tout plan de sélection agissant sur les seuls individus atteints. Ces programmes étaient monstrueux pour des raisons n'ayant rien à voir avec les mathématiques. De plus, selon leurs propres termes déclarés, ils ne pouvaient jamais fonctionner.
La lecture moderne
La même arithmétique s'applique vers l'avenir, et c'est pourquoi le dépistage des porteurs existe en tant que concept distinct du diagnostic.
Si vous connaissez la fréquence des individus atteints, vous pouvez retrouver la fréquence des porteurs, car q = √(q²) et les porteurs représentent 2pq. Un individu atteint sur 10 000 signifie q = 0,01 et environ 1 porteur sur 50. Un individu atteint sur un million signifie toujours q = 0,001 et environ 1 personne sur 500 porteuse de cet allèle. Chacun d'entre nous porte une poignée d'allèles qui seraient graves à double dose ; ils sont invisibles parce que la probabilité de rencontrer un partenaire correspondant est faible. La consanguinité augmente le risque non pas en créant quoi que ce soit, mais en augmentant précisément cette probabilité d'une concordance.
Et cette persistance n'est pas toujours un défaut à regretter. Certains hétérozygotes possèdent une meilleure valeur sélective que l'un ou l'autre homozygote — la protection accordée par l'allèle de la drépanocytose contre le paludisme en est le cas classique — et le préréglage Overdominance montre l'effet produit. Il commence à p = 0,200 avec l'hétérozygote ayant la valeur sélective la plus élevée, w(AA) = 0,90 contre w(aa) = 0,80, et après 120 générations, il se stabilise à p = 0,667. Ce n'est pas un endroit où la simulation s'est égarée : le point d'équilibre est (1 − waa) ÷ [(1 − wAA) + (1 − waa)] = 0,20 ÷ 0,30, exactement deux tiers. La sélection maintient l'allèle en place plutôt que de l'éliminer, et l'affection est le prix de cette protection.
Un avertissement concernant tout ce qui précède, que le panneau exprime avec ses propres mots : ce modèle ne jette jamais de dés. Il maintient p = 0,500 pendant exactement cinquante générations et trace chaque fois la même courbe, car il ne comporte aucun hasard. Les populations réelles sont finies, de sorte que le seul hasard modifie les fréquences à chaque génération — la dérive génétique — et, dans une petite population, la dérive peut éliminer un allèle auquel la sélection ne pourrait jamais toucher. Une taille de population infinie est l'hypothèse qui travaille le plus ici, et c'est la première que la réalité brise.