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Cinquenta gerações de seleção perfeita reduzem um gene recessivo para metade, e esse é o melhor dos casos
Um gene portado por uma em cada vinte e cinco pessoas, provocando uma condição em uma em duas mil e quinhentas. Aplique a pressão seletiva mais forte que pode existir durante 1 250 anos, e continua a ser portado por uma pessoa em cada cinquenta.
Considere um alelo recessivo com uma frequência de 2%. Cerca de uma pessoa em cada vinte e cinco possui uma única cópia e não é de todo afetada; aproximadamente uma em 2 500 herda duas cópias e apresenta a condição.
Aplique agora uma seleção com uma severidade que nenhuma população real jamais experimentou: todos os indivíduos com duas cópias não se reproduzem, em todas as gerações, sem exceção. Não se trata de fertilidade reduzida — é zero. Execute a simulação durante cinquenta gerações, o que, nos seres humanos, equivale a algo mais de mil anos.
Ajuste o painel de Hardy–Weinberg para p = 0,98 com aptidão w(aa) = 0 e cinquenta gerações. A frequência alélica no final é 0,010.
Reduzido para metade. Esse é todo o resultado obtido com um milénio da pressão seletiva mais forte que a matemática permite.
Onde as cópias estão escondidas
A razão é um argumento contabilístico de duas linhas, e é a única coisa de que precisa.
A seleção só pode atuar sobre aquilo que consegue ver, e o que consegue ver são os indivíduos com duas cópias. Com o alelo em q = 0,02, o painel indica que a frequência de portadores 2pq é 0,039 — cerca de 3,9% da população a andar por aí com exatamente uma cópia. A fração de afetados é q², ou seja, 0,0004 ou 0,04%; o painel arredonda essa linha para três casas decimais e apresenta 0,000, o que é um comentário por si só sobre a escala daquilo que se pede à seleção para agarrar.
Conte os alelos em vez das pessoas. Os portadores possuem uma cópia cada um, os indivíduos afetados duas. Assim, de cada 100 cópias do alelo na população, 98 estão em portadores onde a seleção não as alcança, e 2 estão em indivíduos afetados onde a seleção as consegue alcançar. Remover todos os indivíduos afetados remove 2% das cópias — e 2% é exatamente q. Quanto menor for q, menor é a fração que fica exposta.
Isso dá diretamente a taxa. Sob seleção completa contra o recessivo, a frequência após t gerações é
qt = q₀ / (1 + t·q₀)
o que não é um decaimento exponencial. É uma hipérbole, e as hipérboles têm caudas longas. Começando em 0,02, o tempo para reduzir para metade é 1/q₀ = 50 gerações. Reduzir novamente para metade leva mais 100. A seguinte leva 200. Cada redução para metade custa o dobro da anterior, pelo que o alelo se aproxima de zero mas nunca chega verdadeiramente lá. Compare-se com o decaimento exponencial familiar do decaimento radioativo, em que cada meia-vida tem a mesma duração: aqui a meia-vida duplica de cada vez, porque o esconderijo se torna proporcionalmente maior à medida que o alelo se torna mais raro.
O contraste com um alelo comum é gritante. Defina p = 0,5, de modo a que q comece em 0,500, mantenha a mesma aptidão letal e as mesmas cinquenta gerações, e o painel termina em p = 0,981 — q caiu de 0,500 para 0,019, uma redução de vinte e seis vezes. O alelo raro conseguiu apenas uma redução de duas vezes numa execução idêntica. São precisamente os alelos raros, aqueles associados a doenças graves, que estão quase perfeitamente protegidos.
O que isto determinou
O resultado sobre o equilíbrio tem uma origem invulgar. Em 1908, o geneticista Reginald Punnett estava a discutir com o estatístico George Udny Yule, que tinha afirmado que um traço dominante se espalharia inexoravelmente por uma população até três quartos desta serem afetados. Punnett não conseguiu construir a refutação algébrica, pelo que pediu ajuda ao seu parceiro de críquete, o matemático puro de Cambridge G. H. Hardy.
A resposta de Hardy à Science tem escassas duas páginas e começa por pedir desculpa pela trivialidade da questão. Hardy demonstra que, com cruzamento aleatório, as proporções genotípicas p², 2pq e q² reproduzem-se inalteradas em cada geração subsequente: nada se espalha, nada diminui, as frequências simplesmente permanecem. Wilhelm Weinberg tinha publicado o mesmo resultado em alemão meses antes, razão pela qual a lei ostenta hoje ambos os nomes.
Hardy considerava o assunto inferior aos seus interesses — escreveu mais tarde que nunca tinha feito nada de útil — e a equação tornou-se a equação fundacional da genética de populações. É também a razão pela qual os números acima não são uma opinião. Uma vez sabido que as frequências alélicas são estáveis por predefinição, o efeito da seleção é calculável, e o cálculo mostra que remover os afetados remove uma parcela do fundo genético igual à própria frequência do alelo.
Esse resultado tinha um alvo quando era recente. Os programas de esterilização compulsiva na primeira metade do século XX foram justificados com a promessa explícita de eliminar doenças hereditárias dentro de poucas gerações. A aritmética nesta página já tinha sido publicada, já era simples, e mostra que a promessa era aritmeticamente impossível: a grande maioria das cópias de qualquer alelo recessivo raro encontra-se em portadores não afetados, invisíveis para qualquer esquema de seleção que atue sobre quem está afetado. Os programas eram monstruosos por razões que nada têm a ver com a matemática. E também, nos seus próprios termos declarados, nunca iriam funcionar.
A leitura moderna
A mesma aritmética funciona no sentido direto, e é por isso que o rastreio de portadores existe como um conceito distinto do diagnóstico.
Se souber a frequência de afetados, pode obter a frequência de portadores, porque q = √(q²) e os portadores são 2pq. Um afetado em 10 000 significa q = 0,01 e portadores na ordem de 1 em 50. Um afetado num milhão continua a significar q = 0,001 e cerca de 1 em 500 pessoas a transportá-lo. Cada um de nós é portador de um punhado de alelos que seriam graves numa dose dupla; eles são invisíveis porque a probabilidade de encontrar um parceiro compatível é baixa. A consanguinidade aumenta o risco não por criar seja o que for, mas por aumentar precisamente essa probabilidade de um cruzamento coincidente.
E a persistência nem sempre é um defeito a lamentar. Alguns heterozigotos têm maior aptidão do que qualquer um dos homozigotos — a proteção do alelo da anemia falciforme contra a malária é o caso clássico — e a predefinição Overdominance mostra o que isso faz. Começa em p = 0,200 com o heterozigoto mais apto, w(AA) = 0,90 contra w(aa) = 0,80, e após 120 gerações estabiliza em p = 0,667. Isso não é um ponto onde a simulação tenha ido parar ao acaso: o ponto de equilíbrio é (1 − waa) ÷ [(1 − wAA) + (1 − waa)] = 0,20 ÷ 0,30, exatamente dois terços. A seleção está a manter o alelo no seu lugar em vez de o remover, e a doença é o preço dessa proteção.
Um aviso sobre tudo o que foi dito acima, que o próprio painel faz nas suas próprias palavras: este modelo nunca lança dados. Mantém p = 0,500 exatamente durante cinquenta gerações, e executa a curva idêntica de todas as vezes, porque não contém qualquer aleatoriedade. As populações reais são finitas, pelo que o mero acaso altera as frequências em cada geração — a deriva genética — e, numa população pequena, a deriva pode fazer perder um alelo que a seleção jamais conseguiria afetar. O tamanho infinito da população é o pressuposto que mais trabalho realiza aqui, e é o primeiro que a realidade quebra.