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Cinquenta gerações de seleção perfeita reduzem para metade um gene recessivo, e esse é o melhor cenário
Um gene de que uma em cada vinte e cinco pessoas é portadora, causando uma patologia numa em cada duas mil e quinhentas. Aplique-se a pressão de seleção mais forte que pode existir durante 1 250 anos, e continua a estar presente em uma em cada cinquenta pessoas.
Considere-se um alelo recessivo com uma frequência de 2%. Cerca de uma em cada vinte e cinco pessoas é portadora de uma única cópia e não é de todo afetada; aproximadamente uma em cada 2 500 herda duas cópias e manifesta a condição.
Aplique-se agora uma seleção com uma severidade que nenhuma população real alguma vez experienciou: todos os indivíduos com duas cópias não conseguem reproduzir-se, em todas as gerações, sem exceção. Não se trata de fertilidade reduzida — é zero. Mantenha-se ao longo de cinquenta gerações, o que, para os seres humanos, corresponde a algo mais de mil anos.
Ajuste-se o painel de Hardy–Weinberg para p = 0,98 com aptidão w(aa) = 0 e cinquenta gerações. A frequência do alelo no final é de 0,010.
Reduzido para metade. Esse é todo o resultado obtido de um milénio sob a mais forte pressão de seleção permitida pela matemática.
Onde se escondem as cópias
A razão reside num argumento de contabilidade de duas linhas.
A seleção só pode atuar sobre o que consegue ver, e o que ela consegue ver são os indivíduos com duas cópias. Com o alelo em q = 0,02, o painel indica a frequência de portadores 2pq como 0,039, ou seja, cerca de 3,9% da população tem exatamente uma cópia. A fração afetada é q², que corresponde a 0,0004, ou 0,04%; o painel arredonda essa linha a três casas decimais e apresenta 0,000, o que constitui por si só um comentário sobre a escala do que se está a exigir que a seleção consiga agarrar.
Contem-se os alelos em vez das pessoas. Os portadores possuem uma cópia cada, e os indivíduos afetados possuem duas. Assim, por cada 100 cópias do alelo na população, 98 encontram-se nos portadores, onde a seleção não as consegue alcançar, e 2 encontram-se nos indivíduos afetados, onde a seleção pode atuar. Remover todos os indivíduos afetados elimina 2% das cópias. E 2% é exatamente q. Quanto menor for q, menor é a fração deste que fica exposta.
Isto fornece diretamente a taxa. Sob seleção completa contra o recessivo, a frequência após t gerações é
qt = q₀ / (1 + t·q₀)
o que não constitui um decaimento exponencial. Trata-se de uma hipérbole, e as hipérboles têm caudas longas. Começando em 0,02, o tempo necessário para reduzir para metade é 1/q₀ = 50 gerações. Reduzir novamente para metade requer mais 100. A redução seguinte exige 200. Cada redução para metade custa o dobro da anterior, pelo que o alelo se aproxima de zero sem alguma vez lá chegar de forma útil. Compare-se isto com o decaimento exponencial familiar do radioactive decay, onde cada meia-vida tem a mesma duração: aqui, a meia-vida duplica a cada vez, porque o esconderijo se torna proporcionalmente maior à medida que o alelo se torna mais raro.
Defina-se p = 0,5, de modo a que q comece em 0,500, mantenha-se a mesma aptidão letal e as mesmas cinquenta gerações, e o painel termina em p = 0,981: q desceu de 0,500 para 0,019, uma redução de vinte e seis vezes. O alelo raro conseguiu apenas uma redução de duas vezes ao longo de uma simulação idêntica. São precisamente os alelos raros, aqueles que estão associados a doenças graves, que ficam quase perfeitamente protegidos.
O que isto resolveu
O resultado do equilíbrio tem uma origem invulgar. Em 1908, o geneticista Reginald Punnett debatia com o estatístico George Udny Yule, que afirmara que uma característica dominante se propagaria inexoravelmente através de uma população até que três quartos desta fossem afetados. Punnett não conseguia construir a refutação algébrica, pelo que recorreu ao seu parceiro de críquete, o matemático puro de Cambridge G. H. Hardy.
A resposta de Hardy à Science tem pouco mais de duas páginas e abre com um pedido de desculpas pela trivialidade da questão. Hardy demonstra que, com cruzamento aleatório, as proporções genotípicas p², 2pq e q² reproduzem-se inalteradas em cada geração subsequente: nada se propaga, nada diminui, as frequências simplesmente permanecem. Wilhelm Weinberg tinha publicado o mesmo resultado em alemão meses antes, razão pela qual a lei ostenta agora o nome de ambos.
Hardy considerava o assunto abaixo dos seus interesses — escreveu mais tarde que nunca tinha feito nada de útil — e esta tornou-se a equação fundadora da genética de populações. É também a razão pela qual os números acima apresentados não são uma opinião. Uma vez sabido que as frequências alélicas são estáveis por predefinição, o efeito da seleção é calculável, e o cálculo dita que remover os afetados remove uma parcela do património genético igual à frequência do próprio alelo.
Esse resultado tinha um alvo quando surgiu. Os programas de esterilização compulsiva na primeira metade do século XX foram justificados com a promessa explícita de eliminar patologias hereditárias em poucas gerações. A aritmética presente nesta página já tinha sido publicada, já era simples, e demonstra que essa promessa era aritmeticamente impossível: a esmagadora maioria das cópias de qualquer alelo recessivo raro encontra-se em portadores não afetados, invisíveis a qualquer plano de seleção que atue sobre quem é afetado. Os programas eram monstruosos por motivos que nada têm a ver com a matemática. Eram também, nos seus próprios termos declarados, algo que nunca iria funcionar.
A leitura moderna
A mesma aritmética aplica-se no sentido direto, e é a razão pela qual o rastreio de portadores existe como um conceito distinto do diagnóstico.
Se se conhecer a frequência dos afetados, é possível determinar a frequência de portadores, porque q = √(q²) e os portadores são 2pq. Um afetado em cada 10 000 significa que q = 0,01 e os portadores rondam 1 em cada 50. Um afetado num milhão continua a significar que q = 0,001 e aproximadamente 1 em cada 500 pessoas é portadora. Cada um de nós é portador de um punhado de alelos que seriam graves numa dose dupla; são invisíveis porque a probabilidade de encontrar um parceiro coincidente é baixa. A consanguinidade aumenta o risco não por criar o que quer que seja, mas por aumentar exatamente essa probabilidade de coincidência.
E a persistência nem sempre é um defeito a lamentar. Alguns heterozigotos têm maior aptidão do que qualquer um dos homozigotos — a proteção do alelo da anemia falciforme contra a malária é o caso clássico — e a predefinição Overdominance mostra o efeito disso. Começa com p = 0,200, sendo o heterozigoto o mais apto, w(AA) = 0,90 contra w(aa) = 0,80, e após 120 gerações estabiliza em p = 0,667. Não se trata de um desvio aleatório da simulação: o ponto de equilíbrio é (1 − waa) ÷ [(1 − wAA) + (1 − waa)] = 0,20 ÷ 0,30, exatamente dois terços. A seleção está a fixar o alelo em vez de o remover, e a condição é o preço dessa proteção.
Um aviso sobre tudo o que foi dito, e que o painel expressa pelas suas próprias palavras: este modelo nunca lança dados. Mantém p = 0,500 exatamente durante cinquenta gerações, e traça uma curva idêntica de cada vez, porque não contém qualquer aleatoriedade. As populações reais são finitas, pelo que o mero acaso altera as frequências a cada geração — deriva genética — e, numa população pequena, a deriva pode eliminar um alelo que a seleção nunca conseguiria alcançar. Uma dimensão populacional infinita é o pressuposto que mais peso carrega aqui, e é o primeiro que a realidade desmente.